6項研究,5種新葯:ADA新葯研究盤點不容錯過!| ADA 2019

  六個重磅研究結果喜,五種新葯推出備受關注!

  ADA 2019大會共將發佈2000多項研究報告,但哪些最值得關注?不如先看看官方給我們劃的重點!——能讓各國專家仔仔細細討論一個下午的六項重磅研究!

  1 DECLARE-TIMI 58:普通糖尿病患者同樣能從達格列淨中有獲益

  圖 1 Itamar Raz教授

  研究背景

  DECLARE-TIMI 58研究主要關注了達格列淨(Dapagliflozin)對於心血管及腎臟事件的影響,其結果於6月9日14:15公佈。來自以色列耶路撒冷哈達薩大學醫學中心的Itamar Raz教授為我們介紹了研究的概況,他首先指出2型糖尿病患者雖然採取了控制心血管危險因素的強化治療,但該人群中的心血管(CV)、腎臟疾病以及死亡風險依然高企。以達格列淨為代表的SGLT2抑制劑可以降低已有心血管或腎臟疾病患者的相關風險,而此次研究則關注了更多相對健康的糖尿病患者。

  主要結果

  研究發現,達格列淨能夠在健康的糖尿病患者中降低心腎複合終點的風險24%(HR 0.76, 95%CI 0.67-0.87; p<0.0001),降低腎臟結局風險47%(0.53, 0.43-0.66; p<0.0001),估計的腎小球濾過率下降風險降低46%(0.54, 0.43-0.67; p<0.0001),終末期腎病的風險降低59%(0.41, 0.20-0.82;p=0.012)。達格列淨出現治療相關的急性腎損傷和嚴重低血糖的頻率較低,糖尿病酮症酸中毒和嚴重的生殖器感染很罕見,與其他SGLT2抑制劑一致。研究認為,在大部分腎功能保留、不確定是否存在心血管疾病的多樣化大樣本糖尿病人群中,達格列淨可以預防和減少患者腎臟疾病的進展。

  專家觀點

  Raz教授評論認為,DECLARE-TIMI 58研究應該是確定治療2型糖尿病患者方式的重要里程碑。 最近,美國心臟協會、美國心臟病學會以及歐洲腎臟協會-歐洲透析和移植協會推薦了SGLT2抑制劑作為二甲雙胍單獨治療無法達到HbA1c目標的2型糖尿病患者的二線治療。而DECLARE-TIMI 58研究則更進一步,探索瞭如果沒有體重不足或複發性泌尿生殖系統感染等不良反應,是否能將SGLT2抑制劑與二甲雙胍聯用作為未達到HbA1c目標患者的一線治療。

  2 REWIND:中老年患者從度拉糖肽中獲益不止心腎結局

  圖 2 Hertzel C. Gerstein教授

  研究背景

  REWIND研究主要關注GLP-1受體激動劑度拉糖肽(Dulaglutide)對於2型糖尿病患者的主要心血管事件發生率的影響。來自加拿大麥克馬斯特大學人群健康研究所的Hertzel C. Gerstein教授介紹了研究概況,指出這項研究招募了患有2型糖尿病的中老年患者且既往曾有過心血管事件或具有多種心血管危險因素,被隨機分配至每週注射1.5 mg度拉糖肽/安慰劑。這項研究的獨特之處在於納入了大量未發生過心血管事件的參與者,其基線HbA1c水平接近於控制目標。

  主要結果

  研究在中位隨訪了5.4年之後發現,包括非致命性心肌梗死、非致命性卒中或心血管死亡在內的心血管綜合事件的發病率在度拉糖肽組更低(2.4 vs 2.7例/100人·年),相應的風險降低了12%(HR 0.88, 95%CI 0.79-0.99; p=0.026)。同時發表的文章還指出,度拉糖肽組的腎臟疾病的風險降低了15%(0.85,0.77-0.93; p=0.0004)。然而,兩組之間的全因死亡風險沒有顯著的差異(0.90, 0.80-1.01; p=0.067)。度拉糖肽組的胃腸道不良反應的發生率相對更高(p<0.0001)。研究認為,度拉糖肽可以用於用於既往有心血管疾病或心血管危險因素的中老年2型糖尿病患者的血糖控制。

  專家觀點

  Gerstein教授認為,REWIND研究研究納入了大量中老年2型糖尿病患者,其中46%位女性,其中不到1/3的參與者有心血管疾病病史,使得這一研究的結果與我們臨床的實際更為貼近,對於臨床更具指導意義。這一研究的隨訪時間長達5.4年,比先前的研究更長,為我們提供了該藥對於人群長期影響的數據。這項研究在心腎結局之外還收集了大量的數據,因此預計在未來的還會有更多的相關結果披露,比如目前已經發現其在改善血糖的同時還能適度降低患者的體重和血壓。

  3 CAROLINA:頭對頭證實利格列汀安全有效

  圖 3 Julio Rosenstock教授

  研究介紹

  CAROLINA研究比較了DPP-4抑制劑利格列汀(Linagliptin)和格列美脲(Glimepiride)對於2型糖尿病患者心血管安全性的影響,達拉斯糖尿病中心主任、德克薩斯大學西南醫學中心的Julio Rosenstock教授為我們介紹了研究的相關背景。Rosenstock教授指出,在過去的降糖藥心血管安全性研究中都是採用的安慰劑對照,而這一研究則是唯一使用了頭對頭方式比較兩種降糖藥的試驗,研究納入的人群主要為早期的2型糖尿病患者,既往未接受治療或僅接受1種或2種降糖藥如二甲雙胍治療,中位疾病持續時間為6.2年。

  主要結果

  在中位隨訪超過6年之後,CAROLINA研究確認了利格列汀在首次發生心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中的時間上並不劣於格列美脲(11.8% vs 12.0%),加入了不穩定性心絞痛住院風險的複合心血管風險上,利格列汀也不劣於格列美脲(13.2% vs 13.3%),證實了利格列汀與格列美脲相比不增加心血管風險。同時,利格列汀與格列美脲相比,降低HbA1c的作用相近,但更多的患者獲得了HbA1c≤7%、無需其他藥物且體重增加<2%的複合療效獲益(16.0% vs 10.2%),同時低血糖事件風險更低(10.6% vs 37.7%),體重減輕增加了1.5kg。研究結果證明了利格列汀在2型糖尿病患者中安全性和有效性。

  專家觀點

  Rosenstock教授評論認為,CAROLINA研究的結果能夠幫助臨床醫生和患者選擇在二甲雙胍之後的二線、三線質量方案。同時,圍繞磺脲類藥物的心血管安全性的爭議已經持續五十多年,而這一研究也能為其提供新的證據。這一研究頭對頭的設計對於比較利格列汀和其他藥物的安全性和有效性具有重要意義,我們也能從這一研究中瞭解到患者對於利格列汀和磺脲類藥物的長期耐受性,特別是目前被廣泛使用的格列美脲。

  4 CREDENCE & CARMALINA:糖尿病相關腎臟和心血管結局的兩大研究

  圖 4 Darren K. McGuire教授

  研究介紹

  CREDENCE研究和CARMALINA研究主要針對同時患有2型糖尿病以及慢性腎臟病(CKD)的患者,CREDENCE主要關注了卡格列淨(Canagliflozin)的腎臟疾病進展和次要的心血管結局,而CARMALINA研究則主要評估DPP-4抑制劑利格列汀(Linagliptin)心血管結局和次要的腎臟疾病進展。德克薩斯大學西南醫學中心的Darren K. McGuire教授為我們介紹了兩項研究的概況。他指出有40%的2型糖尿病患者最終會發生CKD,甚至是終末期腎病(ESKD)。這一疾病不僅會導致心腎疾病及死亡風險的增加,還與較低的血糖達標率以及生活治療有關。這兩項研究也別關注了這一特殊的群體。

  主要結果

  CREDENCE研究是第一個比較了SGLT2抑制劑卡格列淨與安慰劑主要腎臟結局臨床試驗,由於中期分析已經達到了預先規定的療效標準,因此試驗勝利早期終止。 結果顯示,卡格列淨能夠降低患者血肌酐升高、ESKD以及腎臟和心血管死亡的風險30%(p=0.00001),心血管事件複合風險降低20%(p=0.0121),心血管死亡和心衰住院風險降低31%(p=0.0001),心衰住院風險降低39%(p=0.003)。

  CARMALINA研究的主要研究結果顯示,對於被納入研究具有心血管及腎臟病高危風因素的脆弱的糖尿病患者而言,利格列汀不會增加心血管死亡、非致命性心梗或卒中的心血管風險(p<0.0001),腎臟風險相近(p=0.62),充分證明了這一藥物在糖尿病伴CKD人群中的安全性。此外,利格列汀還能降低蛋白尿惡化,改善患者的血糖控制,同時不增加低血糖事件的風險。

  專家觀點

  McGuire教授指出,許多藥物對於腎功能降低的2型糖尿病患者而言需要慎用或禁用,而這兩項研究的結果則為這些患者的安全用藥選擇提供了循證醫學的證據,而此次大會上還將繼續發佈利格列汀在更為脆弱的腎功能最差的老年患者中的研究結果。這兩項研究的結果將會對於伴有腎臟高位因素的2型糖尿病患者的臨床用藥產生巨大的影響。

  5 PIONEER Program:首個口服GLP-1受體激動劑索馬魯肽

   圖 5 John B. Buse教授

  研究介紹

  PIONEER Program旨在證明首個以GLP-1為作用靶點的口服藥物索馬魯肽(Semaglutide)的安全性和有效性。北卡羅來納大學醫學院John B. Buse教授為我們介紹了這一系列的研究。他指出GLP-1受體激動劑能夠強效降糖,同時為患者帶來減輕體重的額外獲益,還不會造成低血糖的不良反應,似乎還伴有改善心血管風險的作用。然而,由於這類藥物往往需要注射給藥,因此限制了其在糖尿病早期治療中的使用。不過,口服索馬魯肽的出現改變了這一切!PIONEER Program共包括10項臨床試驗,納入了8000多名2型糖尿病患者,通過早晨空腹口服的方式接受索馬魯肽。

  主要結果

  早先公佈的POINEER 1研究的結果已經證明了口服索馬魯肽的降糖以及減重效果,POINEER 3研究則顯示了較高劑量的口服索馬魯肽可能與較多的胃腸道不良反應有關,但POINEER 6研究的結果則提示該藥可能對心血管風險具有積極作用。

  最近,PIONEER4/5/7研究的結果紛紛在柳葉刀及其子刊上披露。PIONEER 4研究的結果顯示,口服索馬魯肽降低HbA1c的效果優於皮下注射的索馬魯肽和安慰劑;在研究進行至26周時,其減輕體重的效果優於安慰劑;口服和皮下的索馬魯肽在耐受性上類似,可以用於糖尿病患者的早期治療。PIONEER 5研究的結果顯示,口服索馬魯肽對於同時患有2型糖尿病以及中度腎功能不全的患者有效,同時其安全性與其他GLP-1受體激動劑相似,可以作為這一人群的治療新選擇。PIONEER 7研究的結果顯示,口服索馬魯肽能夠更靈活地調整劑量,與DPP-4抑制劑西格列汀相比能夠獲得更好的血糖控制和更明顯的體重減輕,同時安全性與其他GLP-1受體激動劑相似。

  專家觀點

  Buse教授評論認為,GLP-1受體激動劑時目前所知能最強效的能同時降糖減重的藥物。一系列臨床試驗的結果顯示,這列藥物似乎能夠降低心血管疾病以及卒中發作的風險,甚至降低心血管死亡。然而,注射的給藥方式很大程度上限制了這類藥物的應用。口服索馬魯肽是首個口服給藥的GLP-1受體激動劑,該藥已經向美國食品藥品監督管理局(FDA)提交了申請,有望在今年年底或明年年初獲批上市。如果該藥能夠獲益,那麼其獨特的給藥方式會使其在糖尿病的早期治療中得到更多應用,甚至有望成為此類藥物中的首選。

  Note

  [1](DECLARE-TIMI 58)

  Lancet Diabetes Endocrinol:DECLARE–TIMI

  https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30180-9/fulltext

  https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30183-4/fulltext

  ADA Meeting News

  https://www.adameetingnews.org/live-updates/session-coverage/declare-timi-58-trial-demonstrates-efficacy-safety-of-sglt2-inhibitors/

  https://www.adameetingnews.org/study-spotlight-declare-timi-58-trial/

  ClinicalTrail

  https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01730534

  [2](REWIND)

  Lancet:REWIND文章

  https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31150-X/fulltext

  https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31149-3/fulltext

  https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31267-X/fulltext

  https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-06/mu-lis060619.php

  https://www.adameetingnews.org/study-spotlight-once-weekly-dulaglutide-and-major-cardiovascular-events-results-of-the-rewind-trial/

  Medscape

  https://www.medscape.com/viewarticle/914211

  https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01394952

  [3](CAROLINA)利格列淨

  https://www.adameetingnews.org/study-spotlight-the-carolina-trial-first-results-of-the-cardiovascular-outcomes-trial-comparing-linagliptin-vs-glimepiride/

  https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01243424

  [4](CREDENCE & CARMALINA)恩格列淨

  https://www.adameetingnews.org/study-spotlight-credence-and-carmelina-results-from-two-major-clinical-trials-in-kidney-and-cardiovascular-disease-in-diabetes/

  https://www.adameetingnews.org/live-updates/session-coverage/nonsteroidal-solution-may-be-key-to-aldosterone-blocking-therapy-for-diabetic-kidney-disease/

  https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02065791

  https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01897532

  Medscape

  https://www.medscape.com/viewarticle/911789

  https://www.medscape.com/viewarticle/903087

  JAMA文章

  (CARMELINA)https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/10.1001/jama.2018.18269

  [5](PIONEER Program)司馬魯肽

  Lancet/Lancet Diabetes Endocrinol:PIONEER 4/5/7 文章

  https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31271-1/fulltext

  https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30192-5/fulltext

  https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30194-9/fulltext

  https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(19)30182-2/fulltext

  https://www.adameetingnews.org/study-spotlight-oral-semaglutide-the-pioneer-program-trials/

  Medscape

  https://www.medscape.com/viewarticle/898771

  https://www.medscape.com/viewarticle/910986

  

  本文首發丨醫學界內分泌頻道

  本文作者丨醫學界ADA報道組-鯨魚

  責任編輯丨樑慧楠

  

  版權申明

   本文原創,轉載請聯繫授權

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