原發性高血壓的遺傳學研究啟示:如何選擇更合適的降壓藥物?

  從機制方面去探討原發性高血壓的精準治療,或可為臨床降壓策略的制定提供指導性建議。

  高血壓是卒中和冠狀動脈疾病的主要危險因素。據統計,全世界有近14億成年人患有高血壓,高血壓的防治成為了全球性的難題。

  高血壓包括原發性高血壓和繼發性高血壓,兩者都與機體內相關激素水平密切相關。隨著機制研究的不斷深入,更多學者認為原發性高血壓是由多種病因相互作用所致的以動脈血壓持續升高為特徵的複雜綜合徵。因而,我們應當針對高血壓患者特定潛在病因進行治療,而非簡單的血壓控制。

  為此,哈佛醫學院和清邁醫學院的兩位醫學博士圍繞原發性高血壓的遺傳學研究,擬探討特定原發性高血壓的精確治療策略(文章發佈在《Endocrine reviews》,雜誌影響因子15.545)。這項研究的結果如何呢?隨著小編一起來看看吧~

  研究介紹

  研究者使用PubMed數據庫,檢索2004年1月至2017年12月期間、以“基因、遺傳學、高血壓多態性、血壓、鹽敏感性和鹽敏感性血壓”為關鍵詞的英文文獻,共計1066篇,納入了62個潛在相關基因。經過篩查後,最終有21個基因符合研究標準(圖1)。

  圖1:檢索流程

  這21個基因組成了一個4層結構:1.遠型(原發性高血壓);2)中間表型(鹽敏感高血壓或耐鹽性高血壓);3)鹽敏感性高血壓亞中間表型(正常腎素或低腎素);4)近似表型(特定基因型驅動的高血壓亞組)(圖2)。

  圖2:基因結構組成

  研究結果

  在21個基因中,有18個與鹽敏感性高血壓相關(4個具有正常腎素水平,8個具有較低的腎素水平,6個具有不確定的腎素水平),鹽敏感性高血壓一直是最常見的原發性高血壓亞組,約佔50%-60%,這表明了單個原發性高血壓表型的精準治療策略的可行性。

  隨著臨床循證醫學證據的積累,目前已提出各種機制作為鹽敏感性高血壓的基礎,但大多數涉及腎功能障礙和/或內分泌系統功能障礙,最常見的是腎素 - 血管緊張素 - 醛固酮系統(RAAS)。

  研究者根據其腎素狀態將鹽敏感性高血壓中間表型組分為兩個亞中間表型,即正常/高腎素和低腎素。

  

  1.正常/高腎素

  

  大約45%的鹽敏感性高血壓患者屬於正常/高腎素,除卻10%-15%未知表型外,大概可分為4個表型——Caveolin-1基因(CAV1)、血管緊張素原(AGT)基因/NM基因、腎素基因(REN)、Striatin基因(STRN)。

  圖3:正常/高腎素型

  結果

  CAV1風險等位基因的攜帶者對胰島素敏化劑(例如二甲雙胍)、鹽皮質激素受體拮抗劑(MRAs)、血管擴張劑更敏感,但尚缺少相關臨床研究的報道;

  AGT風險等位基因攜帶者對血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)更敏感;

  REN風險等位基因攜帶者使用血管緊張素II受體阻滯劑(ARB)/ACEI類藥物降壓效果更好;

  STRN攜帶者的高血壓患者使用MRAs或環磷酸鳥苷(cGMP)調節劑更敏感。

  

  2.低腎素

  

  低腎素型約佔鹽敏感性高血壓患者的55%,除卻10%-15%未知表型外,大概可分為8個表型——Adducin-1基因(ADD-1)、β-2腎上腺素能受體基因(ADRβ2)、細胞色素P450家族11亞家族B成員2基因(CYP11B2)、細胞色素P450家族17亞家族成員1基因(CYP17A1)、內皮素-1基因(EDN1)、雌激素受體β基因(ESR2)、賴氨酸特異性脫甲基酶1基因(LSD1或KDM1A)、血清和糖皮質激素誘導激酶1基因(SGK1)。

  圖4:低腎素型

  結果

  ADD-1風險等位基因攜帶者,使用雷米普利(可增加腎血流量)和氫氯噻嗪的血壓降低效果可能更顯著;

  ADRβ2風險等位基因攜帶者應用雷米普利降壓可能更顯著;

  ERβ風險等位基因攜帶者MRAs可能是治療的有效方法;

  促進鈉鹽排洩的藥物可能在LSD1風險等位基因攜帶者中更有效,如利尿劑、ACEI、MRAs;

  CYP11B2、CYP17A1、EDN1、SGK1風險等位基因攜帶者對MRAs可能較敏感,但缺乏具體的臨床數據。

  此外,還有一組鹽敏感性高血壓相關基因缺乏關於受試者腎素狀態的數據,與上述表型相比,其特徵和治療建議尚不清楚。

  圖5:腎素狀態不明的基因型

  研究意義

  截至2017年12月31日,在PubMed數據庫中共檢索到62個基因與原發性高血壓相關。然而,這些基因中只有約1/3符合標準,基於遺傳學的研究為高血壓患者制定更加個性化的精準治療策略具有指導性意義。

  值得注意的是,對於心血管疾病患者,降低心血管事件和全因死亡風險才是首要的治療目標,而高血壓患者往往合併其他心血管危險因素,如血脂異常、腎病或糖尿病等。因而,2018年歐洲心臟病學會(ESC)高血壓指南和2018年中國高血壓防治指南均推薦優先選擇ACEI/ARB聯合CCB或利尿劑的單片複方製劑作為優化治療

  ARB類降壓藥物在降低高血壓患者全因死亡風險方面的獲益證據確鑿,大量循證醫學證據表明ARB在安全有效降壓的同時可防止高血壓患者心血管及腎臟等的損害,減少心血管事件發生。而攜帶REN風險等位基因的高血壓患者,應用ARB類藥物療效可能更為顯著

  專家點評

  寶鑫 上海市第十人民醫院

  從基因型出發制定治療策略

  目前,在原發性高血壓研究方面,機制較為明確的就是鹽敏感性高血壓。正如本研究中提到的既往研究中指出有62個潛在的相關基因型與原發性高血壓相關,但篩查下來其中只有21個與原發性高血壓發病明確相關,其餘均為假陽性可能。其中有18個基因型均為鹽敏感性相關,因此對我們從機制方面去探討原發性高血壓的治療尤其是精準治療的用藥上有很大的幫助

  此外,許多繼發性高血壓也涉及RAS系統和交感神經系統的激活,腎性高血壓與鹽敏感激素和兒茶酚胺激活分泌相關,交感神經興奮引起兒茶酚胺升高也是高血壓的重要因素。因此,從基因型方面去制定相應的治療策略是可行的,但需要更多進一步的臨床研究。

  郭凱 上海交通大學醫學院附屬新華醫院

  基因測序技術對高血壓精準治療意義深遠

  原發性高血壓作為一種複雜性疾病,受遺傳因素及環境因素的共同作用。環境因素亦可通過作用於不同的遺傳背景而產生不同的表型,遺傳因素在原發性高血壓的發生及發展中具有重要作用。

  在連鎖分析及關聯分析的基礎上,隨著遺傳標記 (RFLPVNTRSTRPSNP)檢測手段的發展,已發現多種高血壓相關基因及多態性位點。

  新一代高通量檢測及測序技術的發展使得對全基因組所有與高血壓可能相關變異的發現成為可能,越來越多的高血壓相關基因被發現,對於今後的高血壓藥物治療個體化、精準化有重要意義。

  王琛 上海中醫藥大學附屬曙光醫院東院

  ARB類藥物對遺傳性高血壓治療效果顯著

  近年來我國高血壓因其具有遺傳學的特性,已經成為常見病,流行病而困擾很多家庭。在眾多的高血壓控制和治療手段中,以藥物治療最為主要和關鍵。這其中,如何分辨病因、明確病理並且給予對症的治療藥物成為我們主攻研究的方向。

  基於此背景下,遺傳學相關的高血壓誘因機制一直是我們關注的一個重要方向。

  目前常用的藥物有鈣通道阻滯劑(CCB)、ARB、ACEI、利尿劑、β受體阻滯劑等,ARB/ACEI+CCB或利尿劑的聯合治療又成為了重要的降壓策略

  RAS系統對於水鈉代謝、相關基因調控等對於影響和控制高血壓具有重要的意義。ARB、ACEI類藥物都是作用於腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的降壓藥物。

  相比於ACEI,ARB不引起ACEI所致的乾咳、皮疹和血管神經性水腫等,不良反應小,且具有強而持久的降壓作用。對於遺傳性高血壓的治療也會有很大的益處,不僅可有效控制血壓,對在心血管保護和腎臟及改善糖代謝方面也有很好的效果。

  參考文獻:

  [1]Worapaka Manosroi, MD, Gordon H. Williams, MD.Genetics of Human Primary Hypertension: Focus on Hormonal Mechanisms. Endocrine Society.2018

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