帶狀皰疹疫苗的更新換代,打破了疫苗領域的一種成見

  陶醫生在《這種疫苗後浪襲來,很可能把前浪拍死在沙灘上》裡提到,帶狀皰疹疫苗的正規軍Zostavax竟然被民兵Shingrix幹翻了,前者在老年人裡預防帶皰的效果只有70%,後者達到了97%。

  這件事看似只是效果上的壓制,然而很可能在疫苗領域具有顛覆性。要體會到這一點,需要我們從地面起飛,飛到太空,俯瞰這個地球。

  背景知識:疫苗裡含有活微生物體的,叫做活疫苗;不含活微生物體的,是非活疫苗。

  滅活疫苗特指含有完整微生物屍體的疫苗,只是非活疫苗的一種。

  試問:在地球上,可曾出現過活疫苗被非活疫苗在效果上徹底幹翻的先例?

  在我印象之中,Shingrix之前並沒有。

  因為,活疫苗更加模擬自然感染過程,刺激免疫效果會更好,非活疫苗則只是無感染性的抗原刺激免疫系統,效果通常略遜活疫苗,需要比活疫苗接種更多劑次。

  就我目前收集到的39個疫苗種類(主要是我國提供的疫苗)來看,21種疫苗只有非活疫苗,14種疫苗只有活疫苗,3種疫苗既有活疫苗又有非活疫苗。

  3種既有活疫苗又有非活疫苗的疫苗種類是:脊灰疫苗、乙腦疫苗、甲肝疫苗。讓我們湊近了審視一下這三種疫苗。

  一、脊灰疫苗

  脊灰(小兒麻痺症)是一種全球流行的古老疾病,最早可以追溯到公元前1500多年的埃及。

  直到上世紀50~60年代在美國,脊灰滅活疫苗和活疫苗才先後被開發出來。因為滅活疫苗發生過一起嚴重安全性事故以及其產能有限,活疫苗一直到上世紀末都是世界主流的脊灰疫苗。

  進入本世紀後,活疫苗才慢慢被滅活疫苗替代。一般而言,脊灰疫苗需要接種4劑,替代過程是從第1劑開始的。我國目前是執行1劑滅活疫苗+3劑活疫苗的策略,明年起將執行2劑滅活疫苗+2劑活疫苗的策略。

  可以說,在脊灰疫苗領域,滅活疫苗在很長一段時間內被活疫苗壓制,替代活疫苗的主要原因是滅活疫苗的安全性更好,而不是效果更好。所以,這不能說是脊灰的滅活疫苗幹翻了活疫苗。

  二、乙腦疫苗

  乙腦主要在亞洲流行,其傳播需要特定的蚊種作為媒介,且與養豬密切相關。乙腦另外一個名稱是日本腦炎,其英文名稱就是Japanese Enphalitis(JE)。乙腦疫苗目前在國際上通用的說法就是JEV。

  在我國研發乙腦活疫苗之前,所有的乙腦疫苗都是滅活疫苗。而且,這些滅活疫苗的工藝比較落後,效果和安全性都不盡人意。

  我國研發的乙腦活疫苗於1988年正式上市,效果和安全性均明顯優於滅活疫苗,其卓越的性能完全打敗了滅活疫苗,非但在我國佔據市場的絕對份額(95%,接種超過10億劑次),還出口到印度等東南亞國家和韓國(超過4億劑次),還是中國首個通過世界衛生組織預認證,納入國際組織採購清單的疫苗。

  國際疫苗大拿巴斯德公司,看到乙腦活疫苗的潛力,也用最新的轉基因技術研發出乙腦活疫苗,在香港零售價約1600元人民幣/劑,應該是目前常規疫苗中零售價最高的疫苗,而我國的活疫苗政府採購價僅7.2元/劑,兒童可以免費接種。

  可以說,在乙腦疫苗領域,滅活疫苗的頹勢非常明顯,假以時日,全球一定是活疫苗的天下。

  三、甲肝疫苗

  甲肝是一種全球流行的食源性傳染病。在我國,公眾高度關注甲肝始於1988年上海食用帶血毛蚶(未徹底燒熟)導致的甲肝大爆發,患者超過30萬人,實際感染人數遠不止這些。

  國際上,最早研發的是甲肝滅活疫苗,目前為止還沒有其他國家研發甲肝活疫苗。我國則複製了乙腦活疫苗的成功經驗,在國際上首先研發了甲肝活疫苗,之後又研發了甲肝滅活疫苗。

  甲肝活疫苗只需接種1劑,甲肝滅活疫苗需要接種2劑(接種1劑的效果其實也很不錯),兩者在效果和安全性上的差距不像乙腦活疫苗與滅活疫苗的差距大,因此甲肝活疫苗並沒有像乙腦活疫苗那樣形成碾壓滅活疫苗的態勢。

  目前,全球範圍內主流使用甲肝滅活疫苗,活疫苗主要在我國使用。我國給兒童免費接種的甲肝疫苗主要是活疫苗,也有一小部分滅活疫苗。我一直說甲肝疫苗只要選擇免費疫苗即可,因為無論免費的還是自費的甲肝疫苗,都安全有效。甲肝活疫苗只需1劑,成本更低,寶寶少扎1針,略有優勢。

  甲肝活疫苗目前並沒有被滅活疫苗壓倒,將來也不可能。

  聊完上面三種疫苗,不得不再說一下狂犬病疫苗。

  歷史上,人用狂犬病疫苗曾經是活疫苗,但當時技術不成熟,用活病毒做疫苗的風險太大(這是安全性問題,不是效果不行)。巴西的福塔雷薩曾發生過接種狂犬病活疫苗導致數名兒童死亡的悲劇,並且有證據表明滅活不徹底的病毒會導致人類肢體癱瘓。

  後來人用狂犬病疫苗全都改成了滅活疫苗,獸用狂犬病疫苗則同時有活疫苗和滅活疫苗(我國從2017年起停用獸用活疫苗)。

  我認為,利用現代生物技術,使狂犬病病毒失去致病力,做成安全的活疫苗是一件完全有可能的事情,就像轉基因的乙腦活疫苗一樣。

  2012年,美國學者在《Journal of Virology》雜誌上發表論文證明:狂犬病活疫苗接種感染狂犬病的小鼠後,可通過快速反應機制清除小鼠中樞神經系統中的病毒,使大部分受感染的小鼠得以生存,從而使該疫苗有可能用於狂犬病的治療(DOI:10.1128 / JVI.06699-11)。

  如果狂犬病活疫苗能起到治療作用,那麼其預防作用也完全可以預期。當然,目前狂犬病滅活疫苗的效果和安全性都很不錯,但接種劑次數有點多(以前5劑,現在4劑),通過佐劑技術還能進一步減少劑次數,但開發接種劑次數更少的活疫苗也很有潛力。

  我認為,狂犬病活疫苗鹹魚翻身並非沒有可能。

  好了,瞭解四種疫苗的發展史後,我們有一個大致印象:活疫苗在效果上很可能優於非活疫苗,至少不比非活疫苗差,主要是安全性存在隱患。

  前面提到14種疫苗只有活疫苗,沒有非活疫苗,這也不是一種偶然。根據我對疫苗的理解,很大的可能性是:只有活疫苗可以達到滿意的效果,非活疫苗很可能效果不佳。

  麻疹是一種傳染性極強的疾病,1963年美國同時研製出麻疹活疫苗和滅活疫苗。然而,後者需要接種多劑,免疫效果持續短導致很多受種者感染麻疹,只是症狀不太明顯。麻疹滅活疫苗在美國使用了5年,一共接種了180萬劑次,之後就被淘汰了。

  其他僅有活疫苗的疫苗種類,在研發之初很可能也考慮過將病原體滅活或者提取其組分做成疫苗,但都沒有成功,連記錄都沒有留下。

  我在第4版《疫苗學》(普羅特金著)裡查看了所有兒童常用的活疫苗:只有麻疹疫苗提到曾經上市過滅活疫苗;腮腺炎疫苗和水痘疫苗只有活疫苗;風疹疫苗提到了滅活疫苗的人類臨床研究,但並沒有正式上市應用;輪病疫苗也提到了滅活疫苗,但還處於動物研究階段。

  這樣複習一遍後,我愈發感到:Shingrix作為一種非活疫苗,在預防帶皰的效果上能完勝活疫苗Zostavax,具有破天荒的意義。

  受到這一事件的啟發,將來或許會有其他活疫苗被幹翻,比如目前效果不盡人意的腮腺炎疫苗。

  Shingrix實現完美保護效果的機制,可能主要還是歸結於佐劑。

  我之前已經多次提到史克公司的宮頸癌2價疫苗因為使用了創新的、作用機制獲得諾貝爾醫學獎的AS04佐劑而成功逆襲4價疫苗,其價格便宜,效果優良,性價比極佳。Shingrix也使用創新的佐劑——AS01佐劑。

  Shingrix還是一種轉基因疫苗,並不是傳統的滅活疫苗。

  其疫苗成分是利用中國倉鼠卵巢(CHO)細胞來生產的病毒糖蛋白,這和CHO細胞生產的轉基因乙肝疫苗非常相似。這樣做的好處是產量大,純度高,不含有病毒全屍(不能稱為滅活疫苗),不良反應會更小。

  Shingrix在使用上也很有意思。包裝盒內有一支含液體的注射器和一個含粉末的玻璃瓶。

  這支注射器裡的液體,不是普通的注射用水,而是含有AS01佐劑的液體。如果不小心弄丟了或打碎了這個注射器,那絕不是找一支注射用水就可以替代的(其他類似包裝的疫苗裡的液體,往往只是普通注射用水,可以被替代)。

  Shingrix目前只用於預防帶皰,但水痘和帶皰其實是一回事,Shingrix有沒有可能額外預防水痘呢?

  我覺得很可以有。如果真的可以,Shingrix就可以解決目前水痘疫苗的一個重大缺陷——疫苗病毒導致帶皰。

  最後,Shingrix也不是沒有缺點。它似乎沒有逃出非活疫苗比活疫苗需要接種更多劑次的這個宿命——需要接種2劑,間隔≥2個月。

  在美國疾控中心公示的疫苗價格清單裡(http://t.cn/EzGVQRO),2018年6月時,Shingrix與Zostavax都在,分別是102美元和134美元;7月份的價目表裡,就只剩下Shingrix了。

  (完)

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